配亿多配资啥是漏诊型同时性多发早期胃癌？ESD术后需警惕，三病灶均为dMMR/MSI-H，潜在获益免疫治疗_患者_内镜_表型

同时性多发性早期胃癌（SMEGC）是早期胃癌（EGC）中相对罕见的亚型。本报告展示一例表现为微卫星高度不稳定（MSI-H）的SMEGC病例。患者为 69 岁男性配亿多配资，因腹痛就诊于我院。内镜检查发现两处病灶，均经病理确诊为早期胃癌，遂行内镜黏膜下剥离术（ESD）。术后 9 个月，患者因复发性腹痛再次就诊，诊断为新的早期胃癌。免疫组织化学分析显示所有病灶均呈现MSI-H表型及BRAF突变，提示这些病变与林奇综合征相关早期胃癌无关。该病例最终被诊断为伴随MSI-H表型的SMEGC。现有证据及临床经验表明，进展期MSI-H患者可能从免疫治疗中获益，应考虑将免疫治疗作为核心的早期系统性治疗方案。目前关于SMEGC分子特征的研究仍较有限，这凸显了对每位EGC患者进行全面分子诊断的重要性，这将有助于临床医生深入理解病灶特征。

背景

胃癌（GC）的发病率和死亡率均位居全球所有癌症的第五位。胃腺癌是胃癌最主要的组织学类型。根据世界卫生组织（WHO）分类标准，胃腺癌主要组织学类型可分为：管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、差黏附性癌和混合型腺癌。

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▲摘自《第5版WHO消化道肿瘤分类与分期解读：胃肿瘤》

癌症基因组图谱（TCGA）进一步将胃癌分为四种分子亚型：EB病毒阳性型（EBV+）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）和染色体不稳定型（CIN）。DNA错配修复（MMR）是机体识别并纠正DNA复制和基因重组过程中产生的碱基错配的重要机制，对维持遗传信息稳定性具有关键作用。该过程涉及一系列DNA错配修复基因，包括MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1和PMS2。其中MLH1、PMS2、MSH2和MSH6被认为是最重要的MMR基因。MMR系统主要通过形成MutLα（MLH1-PMS2）和MutSα（MSH2-MSH6）等异源二聚体发挥作用，其中MLH1和MSH2处于核心地位。微卫星不稳定性（MSI）即指MMR机制缺陷时基因组微卫星出现的超突变表型。根据不稳定性程度，MSI可分为微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）。免疫组化染色是临床最常用的检测方法，通过评估肿瘤标本中四种MMR蛋白表达情况：若四种蛋白均阳性表达则判定为错配修复功能完整（pMMR）；任一蛋白缺失表达则判定为错配修复功能缺陷（dMMR）。通常dMMR和pMMR分别对应MSI-H表型与MSI-L/MSS表型。

早期胃癌（EGC）指癌细胞局限于黏膜或黏膜下层（无论是否伴有淋巴结转移）。目前内镜黏膜下剥离术（ESD）已取代传统开腹手术，成为EGC及癌前病变的首选治疗方式。对于无转移的EGC，ESD既能完整切除病灶，又可保留器官正常的解剖结构和生理功能，具有创伤小、恢复快、并发症少、疗效确切等优势，显著提高患者生存质量。

多发性早期胃癌（MEGC）根据Moertel标准定义为：①每个病灶均经病理证实为恶性；②各病灶间存在显微镜下可确认的正常胃壁组织分隔；③排除任一病灶为转移瘤或局部浸润可能。临床还需区分MEGC的主病灶与副病灶：当病灶浸润深度相同时，最大径病灶定义为主病灶；当浸润深度不同时，最深者定义为主病灶；若EGC病灶超过三个，则将次主病灶视为副病灶。同时性多发性早期胃癌（SMEGC）特指同时存在两个及以上早期癌灶，或术后 12 个月内随访发现其他部位EGC病灶。研究表明SMEGC漏诊率可达 19%-27%。

本文报道一例呈现MSI-H表型的SMEGC病例，其MMR蛋白MLH1和PMS2表达缺失，MSH2和MSH6表达正常，同时伴有BRAF基因突变。该病例提示临床医生需对ESD术后患者保持SMEGC可能性的警惕，强调严格随访以防范漏诊误诊。

病例

患者男，69 岁，因腹痛于 2021 年 10 月 18 日就诊山东大学齐鲁医院消化内科，患者既往有血糖升高及饮酒史，无吸烟史。白光内镜检查发现胃窦小弯侧及大弯侧各存在一处黏膜粗糙区。经上消化道内镜评估，确诊为同时性多发性早期胃癌（SMEGC）。在胃窦小弯侧可见一处黏膜粗糙发红、轻微隆起伴凹陷的病灶，尺寸为 4.0×3.0 cm（图1A）。窄带成像放大内镜（M-NBI）显示病灶边界清晰，腺管结构异型，微血管形态异常（图1B）。病灶呈现上皮圈内小血管密集（VEC）模式，微血管增粗迂曲，与周围组织分界明确（图1C）。此外，胃窦大弯侧发现一处 1.5×1.5 cm的粗糙发红隆起性病灶（图1D）。M-NBI同样显示该病灶边界清晰（图1E），腺管结构的大小、形态及排列方向均呈现不一致性（图1F）。两处病灶的病理检查结果均提示为高分化管状腺癌（TAC）及乳头状胃腺癌（PGA）。患者随后接受内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗。

▲图1 主病灶（AC）和副病灶（DF）的内窥镜影像配亿多配资

位于胃窦小弯侧的主病灶在组织学上表现为局限于黏膜层的乳头状和管状结构（图2A）。表面乳头状结构区域中，肿瘤细胞呈现显著的结构异型性及低级别细胞异型性（图2B）。深层的管状肿瘤则显示出明显的结构和细胞异型性，腺管融合呈匍匐性生长模式（图2C）。此外，在管状腺癌（TAC）内部发现局灶性低分化黏液腺癌区域（图2D），肿瘤细胞散在分布于黏液湖中，表现出显著的细胞异型性。主病灶的最终病理诊断为黏膜内乳头状胃腺癌（PGA）合并中分化管状腺癌（TAC），伴小灶低分化黏液腺癌。未见血管或淋巴管侵犯。活检瘢痕处存在溃疡形成，水平及垂直切缘均为阴性。周围黏膜呈现慢性胃炎伴重度肠上皮化生及萎缩（0-IIa+IIc型，3.4×1.9 cm，pT1a-M，Ly0，V0，pHM0，pVM0）。免疫组化染色显示MUC5AC呈弥漫性强阳性（图2E），MUC6（图2F）及MUC2（图2G）呈局灶阳性；Ki-67指数升高至 70%（图2H），病变呈P53野生型表达模式（图2I）。此外，MMR蛋白MLH1（图2J）和PMS2（图2K）表达缺失，而MSH2（图2L）和MSH6（图2M）表达正常，提示MSI-H表型。该病灶同时存在BRAF基因突变（图2N）。

▲图2 主病灶HE及免疫组化染色图像

位于胃窦大弯侧的副病灶与主病灶具有形态学相似性。该病灶呈现显著的结构异型性及低级别细胞异型性（图3A）。病灶表面表现为复杂分支的细长绒毛状及乳头状结构伴末端膨大，可见裂隙状锯齿结构及异位腺管（图3B）。部分肿瘤细胞胞质呈嗜酸性且无黏液分泌，另一些则胞质透亮、富含黏液。深层肿瘤的结构与细胞异型性显著，腺管融合并呈匍匐性生长模式（图3C）。病理学诊断为黏膜内乳头状胃腺癌（PGA）合并中分化管状腺癌（TAC）。未见血管或淋巴管侵犯，水平及垂直切缘均阴性。周围黏膜呈慢性胃炎伴重度肠上皮化生及萎缩（0-I 型，1.2×1.0 cm，pT1a-M，Ly0，V0，pHM0，pVM0）。免疫组化分析显示MUC5AC呈弥漫性强阳性表达（图3D），MUC6（图3E）及MUC2（图3F）呈局灶阳性；Ki-67指数升高至 50%（图3G），病灶呈P53野生型表达（图3H）。MLH1（图3I）和PMS2（图3J）蛋白表达缺失，而MMR蛋白MSH2（图3K）及MSH6（图3L）表达正常，提示MSI-H表型。该病灶同时存在BRAF基因突变（图3M）。

▲图3 小病灶HE及免疫组化染色图像

消化科医生建议患者及其家属于术后 3 个月及 6 个月返院随访，但患者未遵医嘱按时复诊。2022 年 7 月 12 日（ESD术后 9 个月），患者因复发性腹痛再次就诊。白光内镜显示胃窦后壁存在一处 1.0×1.0 cm的片状粗糙、边界清晰、轻微隆起的病变（图4A）。窄带成像放大内镜（M-NBI）显示病灶边界明确，腺管结构的大小、形态及排列方向不一致，与胃窦大弯侧病灶表现一致（图4B）。活检病理确诊为高级别上皮内瘤变（HGIN），遂再次行ESD治疗。显微镜下苏木精-伊红（HE）染色显示显著结构异型性但细胞异型性低，病灶表面呈乳头状结构，深层部分区域向管状结构分化（图4C）。肿瘤细胞核质比略增高，核极性保留，胞质嗜酸性且无黏液分泌（图4D）。最终病理诊断为黏膜内乳头状胃腺癌（PGA）合并高分化管状腺癌（TAC），未见脉管及淋巴管侵犯，水平及垂直切缘均阴性。周围黏膜呈慢性胃炎伴重度肠上皮化生及萎缩（0-IIa 型，0.6×0.4 cm，pT1a-M，Ly0，V0，pHM0，pVM0）。免疫组化染色显示MUC5AC呈弥漫性强阳性（图4E），MUC6（图4F）及MUC2（图4G）呈局灶阳性；Ki-67指数显著升高至 70%（图4H），病灶呈P53野生型表达（图4I）。MMR蛋白MLH1（图4J）和PMS2（图4K）表达缺失，MSH2（图4L）及MSH6（图4M）表达正常，提示微卫星高度不稳定（MSI-H）。该病灶同时存在BRAF基因突变（图4N）。结合前两次诊断结果，该病灶被归类为伴随MSI-H表型的漏诊型SMEGC。本研究结果还提示，SMEGC可能存在某些共有的遗传学改变，其机制可能与共同致癌通路相关。

▲图4 第三处病灶的内镜、HE及免疫组化染色图像

▲摘自《漏诊型同时性多发早期胃癌的临床病理特征分析》

讨论

本文报道一例伴随MSI-H表型的SMEGC病例，值得注意的是，SMEGC患者体内出现三个癌性病灶较为罕见。本病例所有病灶均具有独特的组织学特征、MSI-H表型及BRAF基因突变表达，这一发现支持SMEGC可能存在特定遗传学改变及潜在共同致癌通路的假说。既往研究已明确SMEGC的危险因素包括高龄、男性、幽门螺杆菌感染、重度肠上皮化生与萎缩以及浸润深度。肿瘤直径和黏膜下浸润被证实为MEGC的独立危险因素。研究表明 78.9% 的SMEGC患者存在幽门螺杆菌感染，且该感染与SMEGC的发生密切相关。有研究指出在幽门螺杆菌感染背景下，SMEGC常呈现一致的MSI/MSS特征，且在部分代表性抑癌基因拷贝数变异中存在共性，提示幽门螺杆菌可能通过影响遗传学改变参与SMEGC的发生发展。因此即使根除幽门螺杆菌后仍存在SMEGC发生风险。但亦有研究持相反观点，这与本研究结论一致。本病例未检出幽门螺杆菌感染，提示该菌可能并非本例SMEGC的致病因素。Kim等人提出SMEGC的"区域癌化"假说，认为整个胃黏膜具有统一的遗传与环境背景及相当的致癌物暴露水平。ESD作为EGC的超微创术式，其术后异时癌发生率报道高于传统术式，这可能与ESD较传统手术保留更多胃黏膜相关。虽然既往手术已切除病灶，但重度肠化生与萎缩的病理基础仍然存在。研究表明重度肠化生患者的SMEGC发生风险是未发生肠化生者的 1.75-3.32 倍。本例患者即存在重度肠化生与萎缩，这可能是多发性胃癌发生的基础。SMEGC最常见的肉眼类型为表浅隆起型，病理类型以分化型腺癌为主。此外SMEGC主副病灶的分布与分化程度可能存在相关性。本研究中三处EGC病灶均位于胃远端，组织学均归类为含有PGA成分的分化型癌。

与单发胃癌（solitary GC）患者相比，SMEGC患者MSI表型发生率更高。但目前关于SMEGC与单发早期胃癌（SEGC）分子差异的研究尚存空白。一项回顾性研究分析了SMEGC与SEGC中p53突变、表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（CerbB）及MMR蛋白的免疫组化表达，结果显示两组间上述分子表达无显著差异。文献指出MMR系统缺陷参与胃癌的早期发病机制。正常DNA复制时，MutLα异源二聚体（MLH1-PMS2）识别并结合微小错配碱基，MutSα异源二聚体（MSH2-MSH6）介导错配位点DNA链的切除及新链正确碱基的合成。MLH1或MSH2缺陷将分别导致PMS2或MSH6的继发性缺陷。肿瘤细胞中功能缺陷的MMR蛋白无法纠正DNA复制错误，导致错误在基因组中累积从而促进肿瘤发生。研究显示在具有MSI-H表型的EGC中，MLH1基因甲基化频率显著高于MSI-L/MSS表型者。本研究中三处EGC病灶均表现为MLH1和PMS2表达缺失，即dMMR/MSI-H表型，这可能是SMEGC发生的促进因素。未来对SMEGC与SEGC分子差异的深入探索，将为阐明两类EGC发生发展机制提供理论依据。

林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是一种由错配修复基因（MMR）胚系突变引起的高外显率遗传性肿瘤综合征。LS患者发生多系统肿瘤的风险显著升高，包括结直肠癌、胃癌及子宫内膜癌等。除MMR基因胚系突变外，LS患者常表现为dMMR/MSI-H表型。据统计，约 85%-92% 的LS患者呈现MSI-H表型。BRAF属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，BRAF基因突变主要为第 600 位核苷酸谷氨酸被缬氨酸取代（V600E突变）。多项研究表明BRAF突变与MSI-H/dMMR表型、MLH1甲基化及CpG岛甲基化表型（CIMP）密切相关。此外，BRAF突变可通过hMLH1启动子高甲基化导致MLH1沉默，表现为dMMR/MSI。BRAF突变引起的MAPK信号通路组成性激活可导致细胞异常增殖分化，最终诱发肿瘤。但与BRAF突变病例不同，多数LS患者为BRAF野生型，表明其致癌机制存在差异。因此BRAF突变与LS不会共存。本例病灶表现为MSI-H表型且存在BRAF V600E突变，可明确排除LS诊断。

研究表明胃癌中MSI与高龄、胃下部发生、癌组织混合型及多癌灶性相关。从组织发生学角度，MSI胃癌以分化型癌为主，部分可进展为实性低分化腺癌（PDA）。研究指出MSI在PGA及PDA中更易被检出。匍匐型胃癌（CRA）本质属于中分化TAC，其形态学特征独特，生物学特性表现为高侵袭性及不良预后。本病例三处病灶均伴随PGA与CRA，推测其混合性腺癌成分可能由MSI-H所致。MSI-H胃癌具有更侵袭的肿瘤特征，包括局部浸润更深、脉管侵犯（LVI）更显著，并呈现淋巴结（LN）转移倾向。MSI亚型胃癌的检出率随病理分期进展而降低，且相较于MSS胃癌预后更佳。但目前研究认为MSI状态并非EGC患者的预后标志物。

随着肿瘤精准治疗研究的深入，免疫治疗及靶向治疗与传统放化疗的联合应用显示出协同效应。MSI肿瘤因其固有的突变负荷、增强的炎症反应及免疫检查点表达升高，可能对免疫治疗更敏感。MMR蛋白缺陷导致DNA复制错误积累，可能通过新抗原表达成为免疫细胞的潜在靶点。此外，MSI-H/dMMR肿瘤通常伴随显著的淋巴细胞浸润，可增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫应答，从而提升免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效。同时MSI-H肿瘤常呈现高肿瘤突变负荷（TMB-H），后者是公认的免疫治疗敏感性标志物。基于MSI状态的肿瘤分型为筛选免疫或靶向治疗获益人群提供了重要途径。因此，有必要对每位EGC患者进行全面的分子诊断以完整解析病灶特征。

由于SMEGC病例的罕见性，目前缺乏详尽的临床及病理学分析。本文报道一例伴随MSI-H表型的SMEGC病例，旨在为相关领域积累证据，从而提醒临床医生关注ESD术后高危患者发生同时性多癌的风险。对于术后早期癌患者，开展系统而细致的内镜监测至关重要，不仅需关注背景黏膜中重度萎缩及肠上皮化生患者，更应重视错配修复蛋白状态异常者。这种策略有助于及时检出SMEGC，降低漏诊误诊风险，最终改善患者生存及预后。此外，医疗工作者亟需开展更多研究以优化治疗策略，并利用MSI-H作为EGC患者的生物标志物以更精准地识别SMEGC。

同时性多发性早期胃癌（SMEGC）是早期胃癌（EGC）中相对罕见的亚型。本文报道了一例具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）表型的SMEGC病例，其独特的组织学及免疫表型特征提示：临床医生需对内镜黏膜下剥离术（ESD）术后患者保持对SMEGC可能性的警惕，强调严格随访以防止诊断疏漏。

我司可提供错配修复（MMR）蛋白表达检测（IHC方法学），检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表达，预测免疫检查点抑制剂疗效。我司还可提供微卫星不稳定性（MSI）检测（PCR方法学，金标准），预测免疫检查点抑制剂疗效（MSI-H肿瘤患者可能从免疫检查点抑制剂中获益更多）。

▲MSI状态检测方法学比较

参考文献：

Wang X, Zhang Y, Fan G, Wu H, Qi X, Cui X配亿多配资, Zhou C. Case Report: A case of synchronous multiple early gastric cancer with a microsatellite instability-high phenotype. Front Oncol. 2025 Apr 3;15:1527495. doi: 10.3389/fonc.2025.1527495. PMID: 40248200; PMCID: PMC12003148.

发布于：江苏省

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